在当今科技迅速发展的时代，人工智能（AI）已经成为推动多个行业革命性变革的关键力量，尤其在生物医药领域中，AI技术的应用正在重塑药物开发的传统流程。药物开发是一个复杂而耗时的过程，从早期的药物发现到临床试验再到市场上市，每一个步骤都需要庞大的投资和精确的科学验证。AI技术的引入，特别是在数据处理、模式识别和预测建模方面的高效能，为缩短药物开发周期、降低研发成本及提高研发成功率提供了前所未有的可能性。本文将分享AI在药物开发多个阶段中的应用，例如一次和二次药物筛选、肽合成与小分子设计、基于结构和基于配体的虚拟筛选、QSAR建模与药物再利用等。
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┃ 一次和二次药物筛选药物发现中，先导化合物的筛选至关重要，人工智能在识别新的和潜在先导化合物方面发挥巨大作用。在化学空间中有大约1.06亿个化学结构，利用机器学习模型如强化模型、Logistic模型、回归模型和生成模型，根据活性位点、结构和靶结合能力可以筛选出这些化学结构。
图：AI在一次和二次药物筛选中应用流程图来自《Artificial intelligence to deep learning: machine intelligence approach for drug discovery》（下同）┃ 肽合成与小分子设计多肽：由约2-50个氨基酸组成的生物活性小链，具有跨越细胞屏障的能力并可以到达所需的靶点，因此近年来越来越多被用于治疗。研究人员利用AI发现了新肽，Yan等人在2020年开发了基于DL的短抗菌肽(AMPs)鉴定平台Deep-AmPEP30，使用该平台，研究人员从一种存在于胃肠道的真菌病原体光滑梭菌基因组序列中鉴定出新的AMPs。小分子：AI也可用来探索小分子的治疗作用，Zhavoronkov等人设计了一种基于生成性强化学习的小分子从头设计工具GENTRL，并利用它发现了一种新的酶抑制剂DDR1激酶。┃ 药物剂量和给药效果的识别多年来，确定以最小毒副作用达到预期效果的药物最佳剂量一直是一个挑战。随着AI出现，研究人员正在借助ML和DL算法来确定合适的药物剂量。Shen等人开发了基于AI的平台AI-PRS，用于确定通过抗逆转录病毒疗法治疗艾滋病毒的最佳剂量和药物组合。AI-PRS是一种神经网络驱动的方法，通过抛物线响应曲线(PRS)将药物组合和剂量与疗效联系起来。在他们的研究中，10名HIV患者联合使用替诺福韦、法韦伦和拉米夫定，AI-PRS分析表明替诺福韦的剂量可以减少起始剂量的33%而不会导致病毒复发。┃ 生物活性物质预测与药物释放监测多种在线工具已被开发用于分析药物释放以及选定的生物活性化合物作为载体的可行性。最常用的是基于化学特征的药效团评价，为了研究基于配体的化学性质，CATALYST程序已使用并建立了多项成功实验；此外，利用AI可以确定用于与疾病相关特定靶点的生物活性化合物。Wu等人利用集成DL和RF方法设计了WDL-RF用于测定靶向配体的G蛋白偶联受体(GPCRs)的生物活性。┃ 蛋白质折叠和蛋白质相互作用预测分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)对药物开发与发现至关重要，如使用贝叶斯网络(BN)预测PPI，是利用基因共表达、基因本体(GO)和其他生物过程相似性，集成数据集产生精确的PPI网络。已有研究小组使用BN结合酵母菌的数据集研究出新的层次模型PCA集成极限学习机(PCA-EELM)，可以仅使用蛋白质序列信息预测蛋白质-蛋白质相互作用，提供准确且快速的输出。┃ 基于结构和基于配体的虚拟筛选药物设计和药物发现中，虚拟筛选(VS)是CADD的重要方法之一，是从化合物库中筛选出有前景的治疗化合物的有效方法。要将ML用于VS，应该有由已知的活性和非活性化合物组成的过滤训练集，这些训练数据用于使用监督学习技术训练模型；对训练模型进行验证，足够精确则将用于新的数据集以筛选具有所需活性的化合物。一般VS分两种，基于结构的VS(SBVS)和基于配体的VS(LBVS)。分子对接是SBVS中应用的主要原则，几种基于AI和ML的评分算法已被开发，如NNScore、CScore、SVR-SCORE和ID-SCORE；也有算法被开发用于SBVS中分子动态模拟分析及预测SBVS中蛋白质-配体的亲和力，如RFS、支持向量机、CNNs和浅层神经网络；LBVS也开发了不同的算法和工具，如SwissSimilarity、METADOCK、HybridSim-VS、PKRank、BRUSELAS和AutoDock Bias等。
图：基于结构的虚拟筛选流程图
图：基于配体的虚拟筛选流程图┃ QSAR建模与药物再利用药物设计和开发中，研究化学结构和理化性质与生物活性之间关系至关重要。定量构效关系(QSAR)建模是一种计算方法，可以在化学结构和生物活性之间建立定量数学模型。传统QSAR模型大致分为回归模型(如高斯过程GPs)和分类模型。目前已开发多种基于网络的工具和算法，如Vega平台、QSAR-Co、FL-QSAR、Transformer-CNN和Chemception等，为QSAR建模提供了新途径；药物重新定位，指对已针对一种疾病情况开发的药物进行调查，并针对其他疾病情况进行重新定位。近年来，基于AI的工具和算法为该领域研究提供了平台，如DrugNet、DRIMC、DPDR-CPI、PHARMGKB和DRRS等。新冠疫情期间，Hooshmand等人基于神经网络进行药物重新定位，确定了16种潜在的抗HCoV可再利用药物，并为新冠病毒确定了12个有前景的药物靶点。
图：QSAR建模（左）与药物再利用（右）流程图┃ 理化性质和生物活性的预测化合物的溶解度、分配系数、电离度、渗透系数等理化性质可能阻碍化合物药代动力学特性和药物靶向结合效率，在设计新的药物分子时必须考虑。基于AI的工具已被开发用于预测这些性质，包括分子指纹、SMILES格式、库仑矩阵(Coulomb matrices)和势能测量，都用于DNN训练阶段；药物分子治疗活性取决于其与受体或靶点的结合效率，因此预测化学分子与治疗靶点的结合亲和力对于药物的发现和开发十分重要。AI算法的最新进展增强了该过程，使用相似性特征已开发了几个基于网络的工具，如ChemMapper和相似集合方法(SEA)；此外，还构建了基于ML和DL的药物靶标亲和力识别模型，如KronRLS、SimBoost、DeepDTA和Padme等。┃ 化合物的作用方式和毒性预测药物毒性指化学分子由于化合物的作用方式或新陈代谢方式而对生物体产生的不利影响。AI可以预测药物分子与靶点结合和未结合时的效应，以及体内安全性分析。基于Web的工具已被开发，如LimTox、pkCSM、admetSAR和Toxtree等。┃ 分子通路的鉴定与多重药理学AI和最大似然算法在药物发现和开发中的重要成果之一是预测和估计疾病网络、药物-药物相互作用和药物-靶点关系的总体拓扑和动力学。数据库如DisGeNET、STRTCH、STRING分别被用于确定基因-疾病关联、药物-靶标关联和分子途径。Gu等人2020年使用相似性集成方法确定了197种最常用中草药的靶点，使用DisGeNET数据库将靶标与不同疾病联系起来，从而将草药与可用于治疗的疾病相联系。多重药理学，指在与疾病相关的药物靶标生物网络中设计能与多个靶点相互作用的单一药物分子。它适合于为复杂疾病，如癌症、神经退行性疾病(NDDS)、糖尿病和心力衰竭等设计治疗剂。由于强大的挖掘能力和数据分析能力，基于ML的方法具有分析牵连分子网络的潜力，大大增加发现多靶配体的概率。此外，ML模型有助于识别具有不同结合口袋的多靶配体。┃ 临床试验设计引入AI技术后临床试验的成功率大幅提高，IBM Watson开发了临床试验配对系统，该系统使用患者的医疗记录和大量过往临床试验数据来创建详细档案。AI模型还可以通过分析毒性、副作用和其他相关参数来提高成功率，从而降低临床试验成本。中关村联新生物医药产业联盟（简称“ZLSHIA”）是北京民政局正式注册的非盈利社团法人，旨在响应国家生物医药产业重大战略规划，搭建政府和企业交流平台，为生物医药产业联盟发声，促进产学研联合创新，助推生物医药产业发展。联盟前身是“中关村生物医药产业联盟”，2015年按照民政局要求添加字头注册为“中关村联新生物医药产业联盟”。“联新”的含义为联合创新。联盟面向全国招募生物医药领域企业、研究机构会员。联盟为会员单位提供各类资源对接服务。已累计参与推动产业政策创新15项；主持或牵头全国各级政府生物医药产业政策或产业规划制定20余项；主持或参与全国各类生物医药产业园建设策划、咨询工作30余项；牵头或推荐成员单位参与各类重大科技或平台项目50余项；主办或协办各类会展、论坛、沙龙活动500余次。希望加入联盟的单位，请直接联系秘书处赵清，微信号qingzhao2017
